更年期、雌激素与女性心血管病的关系

　　王丽媛 2005-6-19 14:57:31 《中华现代临床医学杂志》 2005 年 5 月 第 3 卷 第 10 期
 
　　雌激素替代疗法已有20多年的历史，人们一直以为雌激素对心脑血管有保护作用，本文通过总结国内外大型的临床试验，对此提出质疑，认为心血管病在绝经后发病率上升，并不只是雌激素下降这么简单;同时从分子生物学角度探寻了未来关于该问题的研究方向。
　　1 雌激素与女性心血管病的关系
    
　　近年，雌激素与女性心血管病的关系引起人们的高度重视。关于激素替代疗法的利与弊也一直未定论。在美国及欧洲，冠心病是男性和女性的头号杀手，在绝经期女性人群中，最终发展为冠心病的可能性为32%，这一数字是令许多女性为之色变的乳腺癌的3倍 ［1］ ，并且与男性相比，女性患冠心病要提早10年左右。事实上，女性患冠心病的风险出现在闭经之后，过去认为这是由于雌激素对心血管的保护作用消失了的原因。雌激素被推测出来的保护作用有以下几种:（1）雌激素有助于动脉管壁内皮氮氧化物合酶的激活，导致动脉血管扩张。（2）雌激素对血管内皮损伤和动脉粥样硬化的应答反应产生有益影响，对血脂水平及纤维蛋白溶解酶的含量产生积极作用 ［2］ 。（3）雌激素对平滑肌和内皮细胞功能产生有益作用 ［3］ 。然而，一定量的孕激素可削弱这些保护作用 ［2］ 。以往的统计数据都非常支持雌激素的心脏保护作用 ［4～7］ ，据估计，雌激素对心血管的益处占40%～50% ［8］ 。最近完成的两项关于雌激素疗法的功效试验，即WHI（女性健康指南）的随机控制试验和HERS（心脏和雌激素重施）试验，对以往更年期对冠心病的影响和雌激素对冠心病的预防作用的观点提出了挑战 ［9，10］ ，在这两个试验中，都应用口服0.625mg雌激素和2.5mg孕激素的结合制剂，结果均发现用后年冠心病的风险增加。
   
　　早在1985年Wilson等 ［11］ 就报道了Framingham关于雌激素对心血管病发病率和死亡率影响的研究，在Framing-haim的研究中，共有1234例50～80岁的绝经期女性，在对其主要的冠心病易患因素进行控制之后，一个更危险的因素凸显出来。报道中使用雌激素的女性心血管病的患病率>50%，卒中的危险增加2倍（P<0.01）;心肌梗死的发病率明显上升，尤其是吸烟的女性，即使是不吸烟的女性使用雌激素后卒中的事故也明显增加（P<0.05），尽管心血管病的死亡率没有改变。所以它得出结论:在应用雌激素之前应慎重考虑 ［11］ 。但由于其他的观察研究均提示利大于弊，所以忽视了这一结论。
   
　　1991年在一项雌激素替代疗法的流行病学回顾性调查中，Stampler和Colditz ［12］ 指出5家基层医院的病例控制研究普遍得出否定的结论。但6个基层人口病例控制研究（由于没有找到合适的参照对象）结果显示:绝经后使用雌激素的女性患心梗的风险下降了。对绝经后使用雌激素疗法的16个前瞻性调研表明，有15个结论是能减少冠心病的风险。Framingham的研究是唯一显示完全无益并增加卒中几率的一组研究结论。Colditz和Stampfer指出:所谓被大量证据支持的雌激素的保护作用由于证据因素混乱而得不到很好的解释。汇总所有的研究，他们评价雌激素对冠心病的相关风险为0.5～0.56 ［12］ 。
   
　　因此，很多人吃惊于1998年首先大规模随机抽样的冠心病二级预防研究（HERS-1）的结论:激素疗法不能减少已患冠心病的绝经后女性的发病风险 ［9］ 。同时，很多否定以前结论的解释被提出来了，包括样本的老化;治疗时机的选择是否得当;治疗周期不足;安宫黄体酮的副作用;及短期有风险但远期有益处等 ［13］ 。HERS-1的研究显示雌激素对预防冠心病毫无用处并且静脉栓塞事件的风险提高了3倍，在冠心病复发事件发生时间上看，在用雌激素疗法的前列年中，冠心病再发的风险指数增加了52% ［9］ 。这两个结果都强烈支持血栓形成的危害，这并不奇怪，雌激素用于男性的临床试验和行经期女性口服避孕药的对照临床试验都表明:外源性雌激素制剂即使没有结合的孕激素也会增加冠心病的风险 ［14～16］ 。基于HERS的结论，美国心脏联合会推荐到:雌激素不能作为心脏病二级预防的唯一起始目的使用 ［17］ 。
   
　　虽然HERS口服雌激素用作冠心病的二级预防得出的结论是否定的，但很多研究人员仍认为雌激素对女性预防初发冠心病有益。在《护士健康研究》上发表的文章中说，雌激素疗法可以使冠心病的初发事件减少39%［18］ ，这一结论是口服无固定剂量的与孕激素结合的雌激素的观察结果。但是，Framingham的研究发现每天口服0.625mg的雌激素冠心病会增加35%，每天口服1.25mg的雌激素冠心病会增加63%，甚至更多。总的来说，冠心病和雌激素疗法的微妙关系是显而易见的。
   
　　在2002年“女性健康指南随机抽样控制实验”（WHI）中报道了绝大部分常见的雌—孕激素结合制剂应用后的利与弊 ［9］ ，得出的结论主要是冠心病和乳腺癌的风险上升。在5年2个月的随访之后，试验被迫停止了，这是因为乳腺癌发病率太高（hazard ratio1.26，95%CI1.0～1.59），冠心病的风险大于益处（hazard ratio1.29，95%CI1.02～1.63）及卒中（hazard ratio1.41，95%CI1.0～1.85）和超重并发髋部骨折（hazard ratio0.66，95%CI0.45～0.98），肺栓塞的风险也提高了2倍，结论是激素疗法不应该以预防冠心病为目的被重新使用或继续使用。
   
　　HERS的显示前列年复发事件风险增加的试验报道发表之后，旨在解释这两个意外发现并重新仔细进行的临床试验已经开始，该试验由Grodstein等 ［19］ 进行并发表在《护士的健康研究》上，即关于绝经后激素替代疗法和冠心病二级预防关系的研究。笔者发现与未用者相比短期使用雌激素多重风险明显增加（relative risk，1.25），但长期使用风险下降。
　　2 更年期与冠心病
    
　　1976年来自Framingham的研究数据为更年期与女性心血管病的关系提供了一些有价值的观点 ［20，21］。该研究因为自始至终广泛的信息采集;和预期相符的临床数据;以及明确的关于外科手术所致更年期的详细特征，而获得了更年期与冠心病风险的详细研究结果。Framingham研究的前期回顾显示:（1）步入更年期的女性与未闭经的同龄女性相比，患冠心病的风险明显上升 ［20］ 。（2）自然来到的更年期和外科手术引发的更年期相比，患冠心病的风险无差异。（3）出乎意料的是，在外科手术引发的更年期与冠心病的关系上，卵巢摘除与否没有区别，冠心病的临床表现由术前的心绞痛型占优势，转为心肌梗死型或猝死型占优势，风险的逐步上升且卵巢（全部）摘除与否结果一样，说明有比雌激素更重要物质在起作用，就像一个控制动脉硬化的阀门丢了一样。
   
　　1978年一份更加详实的数据分析报道表明，冠心病的发病率增加不包括提早绝经的更年期女性 ［21］ 。也就是说相关的研究结论一致:冠心病的发病率在步入更年期（45岁以后）后陡然提高。在Framingham研究的女性病例中，（1/4由外科手术引发的更年期，其中一半的病例是双侧卵巢切除）40～50岁之间的手术引发的更年期女性患冠心病风险与经期女性相比超过2.7倍（P<0.01）。自然更年期女性的冠心病发病率与经期女性相比同样超过2.7倍（P<0.01）。几乎相同数量的冠心病患者表现为心绞痛，30%的相同比率病例表现为心肌梗死。值得注意的是，对8500例经期女性的追踪调查表明，5/6的经期女性的冠心病表现为心绞痛而没有心肌梗死或猝死。这说明冠心病对绝经期女性更可怕。由Rifferband等 ［22］ 完成的研究使用的是来自纽约市健康保险计划的数据，他们把经历过子宫切除术和双侧卵巢切除术的妇女患冠心病的风险与仅经历过子宫切除术的妇女患冠心病的风险进行比较后，得出的结论与Framingham的研究结果相一致。对Framingham的研究结果最合理的解释是，更年期对女性的冲击是很大、很突然的。他们的早期研究还显示:绝经期女性用雌激素后冠心病的发病率是未用者的2倍，尽管病死率相同 ［20］ ，但由于那时很少使用雌激素，所以几乎没有相关报道。现在医学普遍使用雌激素阻碍了关于更年期与冠心病风险的研究，因为雌激素的使用改变了冠心病发病的风险，也就是说现代关于更年期与冠心病的关系的调查及外科手术引发的和自然到来的更年期有何不同的调查结论可能因受干扰而失真。
   
　　Framingham关于外科手术引发闭经导致冠心病风险快速提高（不论卵巢是否全部摘除）的结论还需要进一步调查研究，进一步的调查研究也能为行经期女性抵御冠心病提供更好的视角。

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　　3 展望
    
　　最近，一项关于纤维蛋白的溶解活动与更年期和雌激素水平的关系的研究显示，经期女性比闭经后未使用雌激素的女性纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的水平含量要低约25% ［23］ 。然而，青年和老年男性体内的PAI-1的水平含量没有明显不同，并且自然绝经和外科手术引发绝经的女性PAI-1的水平相近，经期女性比同龄男性PAI-1的水平要低些。这种PAI-1水平的性别差异在更年期后消失。纤维蛋白溶解活动能力强也许是行经期女性 不易患冠心病的主要原因，绝经后这种保护作用消失导致冠心病的风险增加和风险转换（由心绞痛型转为心肌梗死和猝死型）。如果说是雌激素的丧失导致了更年期女性冠心病风险陡增，那么它对血栓形成的影响应该是未来研究的焦点。而更年期女性血栓形成的原因也不能完全归于雌激素的减少，其他凝血因子再生减缓也许起一定作用，需要进一步研究。由王真等完成的“绝经后妇女血清降钙素基因相关肽、同型半胱氨酸水平与性激素及冠心病的关系”的研究 ［24］ 发现，Hcy（同型半胱氨酸）是导致女性冠心病的独立危险因素，CGRP（血清降钙素基因相关肽）是CHD的独立保护因素。女性激素对Hcy及CGRP水平没有影响。
   
　　当观察研究和临床试验得出相悖的结论时，研究者留下一个未解的问题，即是否反对绝经女性再用雌激素的问题。由于最近的试验，普遍使用雌激素对冠心病的初级预防和二级预防都不合适这一结论更加清晰。解释性研究正在继续，包括:（1）短期疗法对照长期疗法;（2）体内合成相对外源雌激素的不同作用;（3）新的雌激素和选择性雌激素受体调节物的不同作用等;另外，雌激素的作用底物—子宫对更年期女性的保护作用也值得重视。同时，我们应该改变（为闭经女性）开处方的习惯，为预防冠心病和骨质疏松提供更多的安全、有效的方法。比如，用药物纠正脂类代谢紊乱、高血压、高血糖，不如用合理膳食、运动、减肥、戒烟等非药物的方法，这些方法对防治骨质疏松同样有效。
    
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　作者单位:130023吉林大学第二附属医院